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ORIGINALIA
Publikation aus: AKODH-INTERN 1999; 3: 18-22, SynMed Verlag, Berlin

Eine neue Perspektive in der Onkologie

Die Hyperthermie unter besonderer Berücksichtigung der extremen Ganzkörper-Hyperthermie (GHT)

J. Bogovic, F.R. Douwes, O. Douwes, Bad Aibling

Zusammenfassung

Bei verschiedenen soliden chemotherapieresistenten Tumoren erreichte man durch die Anwendung einer Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie und/oder Radiatio sehr gute Behandlungsergebnisse. Aufgrund ihrer breiten Palette von lokalen und systemischen Auswirkungsmechanismen ist die Hyperthermie in der Tumorbekämpfung äußerst effektiv. Die Hyperthermie schädigt beispielsweise die DNA- und RNA-Synthese der Tumorzellen und steigert die Plasma- und Lysosomenmembran-Permeabilität. Ist eine Reparatur der hyperthermiegeschädigten Zellstrukturen nicht möglich, startet ein Apoptose-Mechanismus.

Während der ersten Phase der Hyperthermie steigt die Tumorperfusion mit gleichzeitiger Erhöhung der Zytostatikakonzentration. Nachfolgende ausgeprägte Schäden der vaskulären Komponenten des Tumorstromas und eine gestörte Mikrozirkulation verstärken die Wirksamkeit der Hyperthermie. Diese führen zu Hypoperfusion des Tumors, Hypoxie, Hitzestau im Tumor, Lactat-Akkumulation und pH-Senkung. Im weiteren Verlauf entwickeln sich ausgeprägte sekundäre nekrotische Schäden im Tumorgewebe. Ein Überblick über die klinischen Resultate der Hyperthermie-Anwendung in der Onkologie wird hier gegeben.

Schlüsselwörter

Hyperthermie, Wirkungsmechanismen, Tumor, Komplikationen, Therapie.

 

 Seit Anfang der 70er entwickeln Wissenschaftler und Ärzte eine neue konservative Methode in der modernen Onkologie, die mit Hilfe einer lokalen oder einer Ganzkörper-Erhitzung von > 41,5° C erfolgreich den Tumor vernichten kann. Heute ist diese Therapiemethode weltweit offiziell anerkannt. Es gibt vielfältige Untersuchungen an experimentellen Tumormodellen sowie Zellkulturen immunologische, pathologische und molekularpathologische Studien und zahlreiche klinische Therapieergebnisse, die den Erfolg der Hyperthermie bestätigt haben. Diese Ergebnisse sind in der internationalen Zeitschrift "Int. J. Hyperthermia" präsentiert, und man kann sie ebenfalls in verschiedenen anderen Fachzeitschriften entdecken. In Deutschland entwickelt sich diese Therapieform in den Universitätszentren München, Freiburg, Berlin, Lübeck, Leipzig und in verschiedenen Kliniken. In Deutschland ist diese Methode anerkannt und nimmt einen stabilen Platz zwischen den klassischen Onkologiemethoden -Operation, Chemo- und Radiotherapie- ein (siehe z.B. Wrba H. Kombinierte Tumortherapie: 79, 81, 305, 307, 311. Stuttgart: Hippokrates, 1995; Mammakarzinome: Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge, Tumorzentrum München. 1996; Der Onkologe 2/95:84. Berlin: Springer 1995; Materialien des 23. Kongresses der deutschen Krebsgesellschaft: 21, 22, 125-126. Berlin: 6/98).

 Durchführung der Hyperthermie

Während einer elektromagnetischen lokalen Hyperthermie erfolgt die Tumorüberwärmung durch Strahlung von Radiowellen mit der Frequenz von 13,56; 40,68; 460 oder 915 MHz, die Leistung des Generators beträgt 1400 Watt.

Die Anwendung der Ganzkörperhyperthermie (GHT) erfolgt mit Hilfe von Hochfrequenzradiowellen, extrakorporaler Bluterwärmung mit einem Hämodialysegerät, speziellen Wasserstrahlsystemen, Kurzwellen-Infrarotlichtstrahlern. Eine Infrarot-GHT bedient sich der Kurzwellen im infraroten Spektrum (Wellenlänge 0,66–1,3 m m), um den Körper zu erwärmen. Die Messung der Körpertemperatur erfolgt mit Temperatursonden im Rektum, im Ösophagus, an der Haut und im äußeren Gehörgang. Bei allen Methoden der GHT kann man nach etwa 60-80 min. eine Temperatur von 41,5-42° C im Rektum messen. Das Tempo des Temperaturanstiegs beträgt im Median 0,05° C/min. Bei Erreichen einer Temperatur von 40,0° C im Rektum muß der Kopf gekühlt werden. Die craniocerebrale Abkühlung während der Hyperthermie führt zu einem Temperaturunterschied zwischen Rektum und äußerem Gehörgang von 1,2-1,7° C, was eine kritische Erhitzung des Gehirns ausschließt.

 

Effekte der Hyperthermie

Die Hyperthermie verfügt über eine breite Palette von tumordevitalisierenden Effekten. Im Verlauf der ersten Phase der Hyperthermie wird die Durchblutung im tumorösen Gewebe stimuliert und dadurch die Zytostatikazufuhr erleichtert. Bei einer extremen Hyperthermie -über 43° C- tritt eine ausgeprägte Devitalisation des Tumorparenchyms und Stromas -Nekrose - auf (3, 31). Sekundäre extreme Schäden der vaskulären Komponenten des Tumorstromas mit Blockierung der Mikrozirkulation im Tumorgewebe lösen Sauerstoffmangel, Verlangsamung der Wärmeableitung im Tumor, lactatbedingte pH-Senkung, Aktivierung lysosomaler Enzyme, Schädigung von Membranstrukturen und Nucleinsäure-Syntheseprozesse aus, im weiteren Verlauf entwickeln sich auffällige sekundäre nekrotische Schäden im Tumorgewebe. Die Hyperthermie steigert die Membranfluidität und -permeabilität und erleichtert damit die Zytostatikapenetration in der Zelle. Extreme Temperaturen verursachen eine Konformations-Deformation von Makromolekülen, Denaturation von Membranen und zytoplasmatischen Proteinen. Durch die Hyperthermie werden Reparaturmechanismen, DNA- und RNA-Synthese unterdrückt, Störungen der Genexpression führen zu einer Denormalisierung der Zellfunktion mit Initiierung einer Apoptose.

Im Vergleich zum Normalgeweben zeigen Tumorzellen eine größere Hitzeempfindlichkeit, irreversible Schäden sind bei normalen Geweben so gut wie ausgeschlossen. Eine Tumordevitalisation läßt sich als direktes Ergebnis nach Beendigung der ersten Thermotherapie beobachten.

Weitere Hyperthermieapplikationen potenzieren diese Effekte, im Gegensatz hierzu zeigen sich nach einer Radiotherapie degenerative Veränderungen des Tumors erst wesentlich später - 5-6 Wochen nach Abschluß der Behandlung (3). Eine künstliche Hyperglykämie kann die Übersäuerung des Tumorgewebes verstärken. Zellen mit niedrigem pH-Wert weisen eine größere Empfindlichkeit gegenüber einer Hyperthermie auf, genauso wie hypoxisch strahlenresistente und nährstoffverarmte Zellen (29, 31). In soliden Tumoren gehören nur 3-5% der Zellen zur Wachstumfraktion, 95% der Zellen sind hypoxische und prenekrobiotische (7), die man mit großer Wahrscheinlichkeit durch Überhitzung devitalisieren kann.

Die sensibilisierenden und synergistischen Effekte der Hyperthermie mit Strahlentherapie bzw. Zytostatika erhöhen die thermische Hemmung von Reparaturmechanismen der strahlen- und chemotherapieinduzierten DNA-Schäden in Tumorzellen.Darüberhinaus blockieren sie die DNA-Synthese und forcieren die Apoptose.

Auch strahlenresistente Tumorareale sprechen auf die Hyperthermie an. Klinische Untersuchungen haben demonstriert, daß eine Kombinationstherapie aus Strahlentherapie und Hyperthermie deutlich verbesserte Ergebnisse im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie aufweisen (10).

Unterschiedliche Zytostatika zeigen entsprechend verschiedene Wirkungsverstärkungen bei simultaner Verabreichung während einer Hyperthermie (Tab.1). Einige Zytostatika zeigen einen exponentiellen Anstieg der Wirkung in dieser Kombination, z.B. Mitomycin, Bleomycin, Antracykline. Die Hyperthermie hat eine stark modifizierende Wirkung auf Platinderivate, der dose modifying factor (DMF) nähert sich 2 an (6).

Nach dem Versagen einer Chemotherapie aufgrund verschiedener Resistenzmechanismen zeigte die Kombination Chemo- mit Thermotherapie bei den meisten Patienten eine massive Reduktion der Tumormasse, d.h. die Hyperthermie durchbricht die Zytostatikaresistenz (4, 5, 28, 30). Bull J.M. und Mitarbeiter registrierten bei 24 Patienten mit einem Colon-Ca. und bei 17 Patienten mit einem chemotherapieresistenten metastatischen Sarkom ein gutes Ansprechen (Tab. 2). Eine extreme Überwärmung (>43° C) führt zu einer Denaturierung und Destruktion der zellulären Proteine und der Abwehrmechanismen.

Die Hyperthermie, besonders die GHT, hat eine starke immunmodulierende Wirkung. Sie stimuliert die Freisetzung der immunologischen Zytokine (TGF1ß, TNF, IL-2, IL-6 u.a.), besonders des Interleukin-1 (IL-1). Nach dem Abfall der IL-1Produktion wdhrend der ersten vier Stunden nach der GHT beobachteten Neville AJ, Sauder DN. (15) in einem Tierversuch eine deutliche Steigerung der IL-1Produktion (im Vergleich zu einer Kontrollgruppe) um das Zweifache innerhalb von 16-20 Stunden nach der Hyperthermie; eine hohe IL-1 Konzentration war 5-6 Tage nach der Therapie immer noch registrierbar.

Eine klinische Studie bewies, daß die Anzahl der NK-Zellen (aktivieren immunologische Antitumoreffekte) sich während der Plateauphase der GHT um mehr als 150% erhöhte, die Zahl der Helferzellen sank um 1/3 (23). Am darauffolgenden Tag lag die Zahl der NK unter und die der Helferzellen über den Ausgangswerten. Den Anstieg der Helferzellenzahl beobachtete man eine Woche.

In Kombination mit der Hyperthermie steigert sich der antitumoröse Effekt des Tumor Necrosis Factors (TNF) ohne eine Verstärkung seiner Normalgewebetoxizität (12, 18). Eine starke synergistische antitumoröse Wirkung zeigt Hyperthermie in Verbindung mit g -Interferonapplikation (2, 11), ebenso GHT mit g -Interferon, TNF und Vitamin C (20). Vitamin C blockiert das Sauerstoffradikal von TNF und nivelliert damit seine toxische Nebenwirkung. Außerdem gewährleistet die Hyperthermie einen besseren Zugang der Zytokine und der aktiven Immunzellen zum Tumorgewebe (9, 25).

Ergebnisse

Dreizehn klinische Studien präsentieren die sehr guten objektiven und subjektiven Resultate der GHT (27). Zu den subjektiven Merkmalen zählen die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und die Verminderung des Schmerzsyndroms von 50% (nur GHT) bis 93% (GHT+Radiotherapie). CR+PR beobachtete man von 32% (nur GHT) bis 53% (GHT+Radiotherapie), complete responses wurden in 0% der Fälle bei einer GHT ohne zusätzliche Therapien registriert, 12% bei GHT mit Chemotherapie und 18% bei GHT mit Strahlentherapie. Einige Resultate der GHT-Anwendung bei chemotherapieresistenten Tumoren sind in Tabelle 2 dargestellt. Therapieregime (GHT, Chemotherapie, Radiatio), Ansprech- und Überlebensraten bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Bronchialcarcinom sind den Tabellen 3 – 5 zu entnehmen.

Diese Daten wurden von Zhakov, Fradkin und Mitarbeitern zusammengestellt (32).

 Kontraindikationen zur Durchführung der lokalen Hyperthermie

  1. Vorhandensein von Metallimplantaten
  2. Vorhandensein elektronischer Hilfsmittel (Insulinpumpen, Herzschrittmacher)

Kontraindikationen zur Durchführung der GHT

  1. Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, entzündliche Herzerkrankungen, Kardiomyopathie, kardiale Arrhythmien
  2. Lungenkrankheiten: Asthma Bronchiale, entzündliche Erkrankungen der oberen Luftwege, akute Infektionen, hochgradige Einschränkung der Lungenfunktion
  3. Niereninsuffizienz
  4. Eitrige entzündliche Erkrankungen
  5. Erkrankungen des ZNS: Epilepsie, Hirnmetastasen mit Hirndrucksymptomatik oder Anfällen, Apoplexie
  6. Fieber > 37,5° C (außer Tumorfieber)
  7. Ausgeprägte Knochenmarkdepression
  8. Gabe von Antipyretika, Analgetika und Antirheumatika mit antipyretischer Wirkung vor der GHT (nichtsteroidale Antirheumatika)
  9. Schwangerschaft
  10. Gefäßkrankheiten: obere Einflußstörungen, frische Thrombosen, schweres Lymphödem

GHT- Komplikationen

Rhythmusstörungen treten entweder akut, chronisch persistierend oder intermittierend auf. Während der GHT kann man überwiegend akute Rhythmusstörungen beobachten. Zur Akuttherapie werden nur wenige Antiarrhythmika benötigt, bei ventrikulären Rhythmusstörungen fast ausschließlich Lidokain, bei supraventrikulären Arrhythmien überwiegend Digitalis und Verapamil. Eine persistierende Sinustachykardie ist ein physiologischer Anpassungsmechanismus zu Hyperthermiebedingungen. Die Sinustachykardie ist keine Herzrhythmusstörung, sondern Folge reflektorischer Mechanismen (vegetatives Nervensystem). Symptomatisch können Betablocker eingesetzt werden; Na+ - oder Ca2+ -Antagonisten sind klinisch nicht wirksam.

Hypotonie, Herzkreislaufversagen und schockbedingte Kreislaufstörungen: Als Medikation wurden beim Auftreten Effortil, 10 mg i.v.; Midodrin, 5 mg 1-2mal 1 Amp. i.v., Dobutamin, 2,5-10 m g/kg KG/min oder Dopamin, 4-10 m g/kg/min. als Infusion verabreicht.

Analgetika: Während der GHT und nach der Prozedur, wenn beim Patienten ein Schmerzsyndrom auftritt, kann man folgende Analgetika verwenden, die keine antipyretische und antirheumatische Wirkung haben: Tramal, Tageshöchstdosis 400 mg, Psyquil, 10 mg i.v., Valoron, die maximale Tagesdosierung (bezogen auf Tilidin-HCl) beträgt 400 mg.

Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, Blutgerinnungsstörung als Folge einer Umsatzsteigerung von Thrombozyten und Plasmagerinnungsfaktoren mit Symptomen einer plasmatisch-thrombozytär bedingten hämorrhagischen Diathese). Die schwierigsten Komplikationen sind die Aktivation von Koagulation während der GHT und die Verbrauchskoagulopathie, die nach dem direkten Tumorzerfall und der Schädigung des Gehirns oder der Lunge, als Folge einer enormen Steigerung des Gewebethromboplastins und b -Thromboglobulin (BTG) im Blut, auftreten können. Als Therapie wird folgendes vorgeschlagen:

  • wesentlich ist die Behandlung der auslösenden Ursache;
  • Heparin individuell dosiert, besonders im Stadium der Hyperkoagulabilität (beginnende Thrombozytopenie, Erniedrigung von Antithrombin III und Verkürzung der PTT, Anstieg der Fibrinmonomere); 100-200-500 I.E. i.v./h als Dauerinfusion. Überwachung der Therapie anhand von Klinik und Besserung der Gerinnungsfaktoren;
  • bei Antithrombin III-Erniedrigung Substitution durch AT III-Konzentrate; 1 Einheit Antithrombin III pro kg KG x Defizit in Prozent. Angestrebte Konzentration von Antithrombin III beträgt 80-100%;
  • bei schweren Blutungen und gleichzeitig stark pathologisch veränderten Gerinnungsparametern fresh-frozen-Plasma (FFP); 2-4 Einheiten im Akutfall;
  • zusätzlich Substitution mit Fibrinogen, Faktor XIII-Hochkonzentraten und Prothrombinkomplex nach Bedarf;
  • bei deutlich erniedrigten Thrombozytenwerten Substitution von Thrombozyten;
  • Antifibrinolytika sind in der Phase der Hyperkoagulabilität kontraindiziert und nur bei überschießender reaktiver Fibrinolyse zu applizieren (Cyklokapron, Ugurol, 500 mg; Trasylol, 100.000 KIE).

Reanimation: a) Bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern: Atemwege freimachen bzw. Intubation, Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauerstoffzufuhr, Circulation (externe Herzmassage), Adrenalin, 0,5-1 mg i.v. bzw. 1,5 mg, mit 10 ml NaCl verdünnt, über Tubus intratracheal. Mehrfache Wiederholung nach klinischer Wirkung. Natriumbicarbonat 8,4%, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 min. b) Bei Kammerflimmern Defibrillation: Bei Therapieresistenz Wiederholung nach Vorgabe von 5 - 15 mmol KCl Infusion unter Zusatz von Katecholaminen. Infusion unter Zusatz von konzentrierter NaCl (80-100 mmol) bis zum Erreichen eines Serum-Natriumspiegels von 145-150 mmol/l. Dexamethason, 25-50 mg i.v., Sorbitlösung 40%, 1 ml/kg KG i.v., Schrittmacher, symptomatische intensivmedizinische Maßnahmen.

Bradykardie: Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Medikaments, gegebenenfalls Atropin. SA-Block und AV-Block II. oder III. Grades: Atropin, Orciprenalin (Alupent 0,5 mg Amp.), gegebenenfalls Schrittmachertherapie. Falls eine Elektrostimulation nicht durchführbar ist, sollte der Versuch, die QRS-Dauer zu verkürzen, mit hohen Dosen von Orciprenalin gemacht werden.

Myokardiale Insuffizienz mit Blutdruckabfall: Absetzen des Medikaments, Herzglykoside. Bei Lungenödem, Nitroglyzerin hochdosiert, Diuretika, falls erforderlich, Katecholamine (z. B. Adrenalin und/oder Dopamin und Dobutamin).

Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie: Atropin, 0,5-1 mg i.v., Adrenalin, 0,5-1 mg i.v.,evtl.Adrenalindauertropf. Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung. Bei zerebralen Krämpfen: Diazepam i.v. Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2-6 mg).

Die Durchführung einer GHT in der komplexen Behandlung fortgeschrittener Carcinome ermöglicht hingegen sowohl bei der Primärchemotherapie, als auch bei der Zweit– oder Folgechemotherapie mehr als zufriedenstellende Resultate mit einer Chemotherapie im unteren Dosierbereich und der gleichzeitigen Vermeidung ausgeprägter Nebenwirkungen wie Mukositis, Hämoto– oder Neurotoxizität. Gute Ergebnisse bestätigen die Effektivität der Hyperthermie in der Therapie von Onkologiepatienten. Priorität besitzt hierbei für uns die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten in allen Phasen der Behandlung.


Anschrift der Verfasser:

Dr.med. Jurij Bogovic, Dr.med. Friedrich R. Douwes, Dr.med.Ortrun Douwes

Klinik St.Georg

Rosenheimer Str. 6-8

D-83043 Bad Aibling

 

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Tabelle 1

Der Einfluß einer Temperaturerhöhung

auf die Wirkungsweise von verschiedenen Zytostatika:

Gruppe

Zytotoxische Wirkung

A

Keine oder fragliche Wirkungssteigerung

z.B. Methotrexat, Taxane, 5-FU, Vinkaalkaloide

B

Linearer Anstieg der zytotoxischen Wirkung

z.B. Ifosfamid, Cyclophosphamid, Cisplatin, BCNU, Gemcitabine

C

Exponentieller Anstieg der zytotoxischen Wirkung

z.B. Bleomycin, Mitomycin C, Adriamycin, Epirubicin

modifiziert nach Issels 1994

Tabelle 2

GHT und Chemotherapieresistenz

bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren

Autor

Jahr

Diagnose

Therapie

Pat. zahl

Ergebnisse

Bull

1992

Chemoth. Resistentes Colon Ca

GHT+ Mito.+5-FU

24

1 CR, 12 PR: 54%. Med. resp.duration

8 mo.

Bull

1992

Chemoth. Resistentes Sarkom

GHT+BCNU

17

PR - 12%. 7 Pat. (PR, SD, OR): MS 15 mo. 10 Pat.(PD): MS 2 mo.

Alonso

1995

Chemoth. Resistentes

Mamma Ca

GHT+

Chemoth. + Immunmodul.

59

23 CR, 40 Pat.: MS 40 mo.(17-80)

Wiedemann

1996

Chemotherapie resistentes Sarkom

GHT

ICE

12

7 PR, 3 NC, 2 PD

Bogovic, Douwes 1997

Chemoth. Resistentes

Mamma Ca

GHT

FEM

36

2 CR, 11 PR, 11 NC,

13 PD Med. resp.duration

5,9 mon.

Bogovic, Douwes 1998

Chemoth. Resistentes

Ovarial Ca

GHT

Chemotherapie

13

1 CR, 1 PR, 7 NC,

4 PD Med. resp.duration

6,1 mon.

 

CR - Complete Remission, PR - Partial Remission, SD/NC - Stable Disease,

OR - Objektive Respons, MS - Median Survival

 

Tabelle 3

GHT, Chemotherapie und Radiatio in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligen Bronchialcarcinom

  • 29 Patienten (Hauptgruppe)
  • Chemotherapie 5 Zyklen Tag 1: ACV
  • Radiatiobeginn 2 Tage nach der 1. GHT. GD 40 Gy, ED 2 Gy, 5 x wö.
  • GHT (40-41,8°C, 120-180 min) zur 2. und 4. oder 3. und 5. Chemo-therapie (Dosisreduktion um 50%).
  • 35 Patienten (Kontrollgruppe)
  • Chemotherapie 5 Zyklen Tag 1: ACV
  • Radiatiobeginn nach dem 2. Zyklus der Chemotherapie. GD 40 Gy, ED 2 Gy, 5 x wö.

 

 

Tabelle 4

Ansprechrate der GHT, Chemotherapie und Radiatio bei Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligen Bronchialcarcinom

  • 29 Patienten (Hauptgruppe)
  • Komplette Remission 27,6 %
  • Partielle Remission 41,4 %
  • "No change" 17,2 %
  • Progression 13,8 %
  • 35 Patienten (Kontrollgruppe)
  • Komplette Remission 22,7 %
  • Partielle Remission 34,3 %
  • "No change" 11,4 %
  • Progression 31,4 %

Tabelle 5

Überlebensrate nach GHT, Chemotherapie und Radiatio bei Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligen Bronchialcarcinom

  • 29 Patienten (Hauptgruppe)

12 Monate 34 %

18 Monate 19 %

>24 Monate 7 %

  • 35 Patienten (Kontrollgruppe)

12 Monate 20 %

18 Monate 4 %

> 24 Monate 0 %

 

nach Zhakov/Fradkin, Minsk: 1990

 

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